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Stu studiu riporta un metudu assai efficiente per a sintesi di benzoxazoli utilizendu catecolu, aldeide è acetatu d'ammoniu cum'è materia prima via reazione di accoppiamentu in etanolu cù ZrCl4 cum'è catalizatore. Una seria di benzoxazoli (59 tipi) sò stati sintetizati cù successu cù stu metudu in rese finu à u 97%. Altri vantaghji di questu approcciu includenu a sintesi à grande scala è l'usu di l'ossigenu cum'è agente ossidante. E cundizioni di reazione moderate permettenu a funziunalizazione successiva, chì facilita a sintesi di vari derivati ​​​​cù strutture biologicamente pertinenti cum'è β-lattamici è eterocicli chinolinichi.
U sviluppu di novi metudi di sintesi urganica chì ponu superà i limiti in l'ottenimentu di cumposti di altu valore è aumentà a so diversità (per apre novi campi putenziali d'applicazione) hà attiratu assai attenzione sia in u mondu accademicu sia in l'industria1,2. In più di l'alta efficienza di sti metudi, u rispettu di l'ambiente di l'approcci sviluppati serà ancu un vantaghju significativu3,4.
I benzoxazoli sò una classa di cumposti eterociclichi chì anu attiratu assai attenzione per via di e so ricche attività biologiche. Tali cumposti sò stati signalati per pussede attività antimicrobiche, neuroprotettive, anticancerose, antivirali, antibatteriche, antifungine è antiinflamatorie5,6,7,8,9,10,11. Sò ancu largamente usati in vari campi industriali, cumpresi i farmaci, a sensorica, l'agrochimica, i ligandi (per a catalisi di i metalli di transizione) è a scienza di i materiali12,13,14,15,16,17. Per via di e so proprietà chimiche uniche è a so versatilità, i benzoxazoli sò diventati elementi custitutivi impurtanti per a sintesi di parechje molecule organiche cumplesse18,19,20. Hè interessante nutà chì alcuni benzoxazoli sò prudutti naturali impurtanti è molecule farmacologicamente pertinenti, cum'è nakijinol21, boxazomycin A22, calcimycin23, tafamidis24, cabotamycin25 è neosalvianene (Figura 1A)26.
(A) Esempi di prudutti naturali è cumposti bioattivi à basa di benzoxazolu. (B) Alcune fonti naturali di catecoli.
I catecoli sò largamente usati in parechji campi cum'è i farmaceutichi, i cosmetici è a scienza di i materiali27,28,29,30,31. Hè statu ancu dimustratu chì i catecoli pussedenu proprietà antioxidanti è antiinflamatorie, ciò chì li rende candidati potenziali cum'è agenti terapeutici32,33. Sta pruprietà hà purtatu à u so usu in u sviluppu di cosmetici antietà è prudutti per a cura di a pelle34,35,36. Inoltre, hè statu dimustratu chì i catecoli sò precursori efficaci per a sintesi organica (Figura 1B)37,38. Alcuni di sti catecoli sò assai abbundanti in natura. Dunque, u so usu cum'è materia prima o materiale di partenza per a sintesi organica pò incarnà u principiu di a chimica verde di "utilizà risorse rinnuvevuli". Parechje vie diverse sò state sviluppate per preparà cumposti di benzoxazolu funziunalizati7,39. A funziunalizazione ossidativa di u ligame C(aryl)-OH di i catecoli hè unu di l'approcci più interessanti è novi à a sintesi di i benzoxazoli. Esempi di questu approcciu in a sintesi di benzoxazoli sò reazzioni di catecoli cù amine40,41,42,43,44, cù aldeidi45,46,47, cù alcooli (o eteri)48, è ancu cù chetoni, alcheni è alchini (Figura 2A)49. In questu studiu, una reazione multicomponente (MCR) trà catecolu, aldeide è acetatu d'ammoniu hè stata aduprata per a sintesi di benzoxazoli (Figura 2B). A reazione hè stata realizata aduprendu una quantità catalitica di ZrCl4 in solvente etanolu. Nutate bè chì ZrCl4 pò esse cunsideratu cum'è un catalizatore di l'acidu di Lewis verde, hè un cumpostu menu tossicu [LD50 (ZrCl4, orale per i ratti) = 1688 mg kg−1] è ùn hè micca cunsideratu cum'è altamente tossicu50. I catalizatori di zirconiu sò stati ancu aduprati cù successu cum'è catalizatori per a sintesi di vari cumposti organici. U so bassu costu è l'alta stabilità à l'acqua è à l'ossigenu li rendenu catalizatori promettenti in a sintesi organica51.
Per truvà e cundizioni di reazione adatte, avemu sceltu 3,5-di-tert-butilbenzene-1,2-diolu 1a, 4-metossibenzaldeide 2a è u sale d'ammoniu 3 cum'è reazioni mudellu è avemu realizatu e reazioni in presenza di diversi acidi di Lewis (LA), diversi solventi è temperature per sintetizà u benzoxazolu 4a (Tabella 1). Nisun pruduttu hè statu osservatu in assenza di catalizatore (Tabella 1, entrata 1). Successivamente, 5 mol% di diversi acidi di Lewis cum'è ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 è MoO3 sò stati testati cum'è catalizatori in solvente EtOH è ZrCl4 hè statu trovu esse u megliu (Tabella 1, entrate 2-8). Per migliurà l'efficienza, sò stati testati diversi solventi, cumpresi diossanu, acetonitrile, acetatu d'etile, dicloroetanu (DCE), tetraidrofuranu (THF), dimetilformamide (DMF) è dimetilsulfossido (DMSO). I rendimenti di tutti i solventi testati eranu più bassi di quelli di l'etanolu (Tavula 1, entrate 9-15). L'usu di altre fonti d'azotu (cum'è NH4Cl, NH4CN è (NH4)2SO4) invece di l'acetatu d'ammoniu ùn hà micca migliuratu u rendimentu di a reazione (Tavula 1, entrate 16-18). Ulteriori studii anu dimustratu chì e temperature sottu è sopra à 60 °C ùn anu micca migliuratu u rendimentu di a reazione (Tavula 1, entrate 19 è 20). Quandu a carica di catalizatore hè stata cambiata à 2 è 10 mol %, i rendimenti eranu 78% è 92%, rispettivamente (Tavula 1, entrate 21 è 22). U rendimentu hè diminuitu quandu a reazione hè stata realizata sottu atmosfera d'azotu, ciò chì indica chì l'ossigenu atmosfericu pò ghjucà un rolu chjave in a reazione (Tavula 1, entrate 23). Aumentà a quantità d'acetatu d'ammoniu ùn hà micca migliuratu i risultati di a reazione è hà ancu diminuitu u rendimentu (Tavula 1, entrate 24 è 25). Inoltre, ùn hè stata osservata alcuna migliurazione di u rendimentu di a reazione cù l'aumentu di a quantità di catecolu (Tabella 1, entrata 26).
Dopu avè determinatu e cundizioni ottimali di reazione, a versatilità è l'applicabilità di a reazione sò state studiate (Figura 3). Siccomu l'alchini è l'alcheni anu gruppi funziunali impurtanti in a sintesi organica è sò facilmente suscettibili à un'ulteriore derivatizazione, parechji derivati ​​di benzoxazolu sò stati sintetizati cù alcheni è alchini (4b-4d, 4f-4g). Usendu 1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indole-3-carbaldeide cum'è substratu aldeidu (4e), u rendimentu hà righjuntu u 90%. Inoltre, i benzoxazoli alchil-alo-sostituiti sò stati sintetizati in rendimenti elevati, chì ponu esse aduprati per a ligazione cù altre molecule è un'ulteriore derivatizazione (4h-4i) 52. 4-((4-fluorobenzil)ossi)benzaldeide è 4-(benzilossi)benzaldeide anu furnitu i currispondenti benzoxazoli 4j è 4k in rendimenti elevati, rispettivamente. Cù stu metudu, avemu sintetizatu cù successu derivati ​​di benzoxazolu (4l è 4m) chì cuntenenu gruppi chinolonici53,54,55. U benzoxazolu 4n chì cuntene dui gruppi alchini hè statu sintetizatu cù un rendimentu di 84% da benzaldeidi 2,4-sustituiti. U cumpostu biciclicu 4o chì cuntene un eterociclu indolicu hè statu sintetizatu cù successu in cundizioni ottimizzate. U cumpostu 4p hè statu sintetizatu cù un sustratu aldeidicu attaccatu à un gruppu benzonitrile, chì hè un sustratu utile per a preparazione di supramolecule (4q-4r)56. Per mette in risaltu l'applicabilità di stu metudu, a preparazione di molecule di benzoxazolu chì cuntenenu gruppi β-lattamici (4q-4r) hè stata dimustrata in cundizioni ottimizzate via a reazione di β-lattamici funziunalizati cù aldeide, catecolu è acetatu d'ammoniu. Quessi esperimenti dimustranu chì l'approcciu sinteticu sviluppatu di recente pò esse adupratu per a funziunalizazione in fase avanzata di molecule cumplesse.
Per dimustrà ulteriormente a versatilità è a tolleranza di stu metudu à i gruppi funziunali, avemu studiatu diversi aldeidi aromatichi, cumpresi i gruppi donatori di elettroni, i gruppi attrattori di elettroni, i cumposti eterociclichi è l'idrocarburi aromatichi policiclichi (Figura 4, 4s-4aag). Per esempiu, a benzaldeide hè stata cunvertita in u pruduttu desideratu (4s) cù un rendimentu isolatu di 92%. L'aldeidi aromatichi cù gruppi donatori di elettroni (cumpresi -Me, isopropile, tert-butile, idrossile è para-SMe) sò stati cunvertiti cù successu in i prudutti currispondenti cù rendimenti eccellenti (4t-4x). I substrati di aldeidi stericamente impediti puderanu generà prudutti di benzoxazolu (4y-4aa, 4al) cù rendimenti da boni à eccellenti. L'usu di benzaldeidi meta-sostituiti (4ab, 4ai, 4am) hà permessu a preparazione di prudutti di benzoxazolu cù rendimenti elevati. L'aldeidi alogenati cum'è (-F, -CF3, -Cl è Br) anu datu i benzoxazoli currispondenti (4af, 4ag è 4ai-4an) in rese satisfacenti. L'aldeidi cù gruppi chì attraggono elettroni (per esempiu -CN è NO2) anu ancu reagitu bè è anu datu i prudutti desiderati (4ah è 4ao) in rese elevate.
Serie di reazioni aduprate per a sintesi di l'aldeidi a è b. a Cundizioni di reazione: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) è ZrCl4 (5 mol%) sò stati fatti reagisce in EtOH (3 mL) à 60 °C per 6 ore. b U rendimentu currisponde à u pruduttu isolatu.
L'aldeidi aromatichi policiclichi cum'è l'1-naftaldeide, l'antracene-9-carbossaldeide è u fenantrene-9-carbossaldeide puderanu generà i prudutti desiderati 4ap-4ar cù rese elevate. Diversi aldeidi aromatichi eterociclichi, cumpresi u pirrolu, l'indolu, a piridina, u furanu è u tiofene, anu tolleratu bè e cundizioni di reazione è puderanu generà i prudutti currispondenti (4as-4az) cù rese elevate. U benzoxazolu 4aag hè statu ottenutu cù una resa di 52% aduprendu l'aldeide alifatica currispondente.
Regione di reazione chì utilizza aldeidi cummerciali a, b. a Cundizioni di reazione: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) è ZrCl4 (5 mol %) sò stati fatti reagisce in EtOH (5 mL) à 60 °C per 4 ore. b U rendimentu currisponde à u pruduttu isolatu. c A reazione hè stata realizata à 80 °C per 6 ore; d A reazione hè stata realizata à 100 °C per 24 ore.
Per illustrà megliu a versatilità è l'applicabilità di stu metudu, avemu ancu pruvatu diversi catecoli sustituiti. I catecoli monosustituiti cum'è u 4-tert-butilbenzene-1,2-diolu è u 3-metossibenzene-1,2-diolu anu reagitu bè cù stu protocolu, dendu benzoxazoli 4aaa-4aac in rendimenti di 89%, 86% è 57%, rispettivamente. Alcuni benzoxazoli polisustituiti sò stati ancu sintetizati cù successu aduprendu i catecoli polisustituiti currispondenti (4aad-4aaf). Nisun pruduttu hè statu ottenutu quandu sò stati aduprati catecoli sustituiti deficienti di elettroni cum'è u 4-nitrobenzene-1,2-diolu è u 3,4,5,6-tetrabromobenzene-1,2-diolu (4aah-4aai).
A sintesi di benzoxazole in quantità di grammi hè stata realizata cù successu in cundizioni ottimizzate, è u compostu 4f hè statu sintetizatu cù un rendimentu isolatu di 85% (Figura 5).
Sintesi à scala di grammi di benzoxazolu 4f. Cundizioni di reazione: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) è ZrCl4 (5 mol%) sò stati fatti reagisce in EtOH (25 mL) à 60 °C per 4 ore.
Basatu annantu à i dati di a literatura, hè statu prupostu un mecanismu di reazione raghjonevule per a sintesi di benzoxazoli da catecolu, aldeide è acetatu d'ammoniu in presenza di catalizatore ZrCl4 (Figura 6). U catecolu pò chelà u zirconiu cuurdinandu dui gruppi idrossilici per furmà u primu core di u ciclu cataliticu (I)51. In questu casu, a parte semiquinone (II) pò esse furmata via tautomerizazione enol-cheto in u cumplessu I58. U gruppu carbonile furmatu in l'intermediu (II) reagisce apparentemente cù l'acetatu d'ammoniu per furmà l'imina intermedia (III) 47. Un'altra pussibilità hè chì l'imina (III^), furmata da a reazione di l'aldeide cù l'acetatu d'ammoniu, reagisce cù u gruppu carbonile per furmà l'intermediu imina-fenolu (IV) 59,60. Successivamente, l'intermediu (V) pò subisce una ciclizazione intramoleculare40. Infine, l'intermediu V hè ossidatu cù l'ossigenu atmosfericu, dendu u pruduttu desideratu 4 è liberendu u cumplessu di zirconiu per inizià u ciclu prossimu61,62.
Tutti i reagenti è i solventi sò stati acquistati da fonti cummerciali. Tutti i prudutti cunnisciuti sò stati identificati per paragone cù i dati spettrali è i punti di fusione di i campioni testati. I spettri 1H NMR (400 MHz) è 13C NMR (100 MHz) sò stati registrati nantu à un strumentu Brucker Avance DRX. I punti di fusione sò stati determinati nantu à un apparecchiu Büchi B-545 in un capillare apertu. Tutte e reazioni sò state monitorate per cromatografia à stratu sottile (TLC) utilizendu piastre di gel di silice (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). L'analisi elementale hè stata effettuata nantu à un microanalizzatore PerkinElmer 240-B.
Una suluzione di catecolu (1,0 mmol), aldeide (1,0 mmol), acetatu d'ammoniu (1,0 mmol) è ZrCl4 (5 mol %) in etanolu (3,0 mL) hè stata agitata successivamente in un tubu apertu in un bagnu d'oliu à 60 °C sottu aria per u tempu necessariu. U prugressu di a reazione hè statu monitoratu per cromatografia à stratu sottile (TLC). Dopu à u cumpletamentu di a reazione, a mistura risultante hè stata raffreddata à temperatura ambiente è l'etanolu hè statu eliminatu sottu pressione ridutta. A mistura di reazione hè stata diluita cù EtOAc (3 x 5 mL). Dopu, i strati organici cumminati sò stati secchi nantu à Na2SO4 anidru è cuncentrati sottu vuotu. Infine, a mistura grezza hè stata purificata per cromatografia in colonna aduprendu etere di petroliu/EtOAc cum'è eluente per ottene benzoxazolu 4 puru.
In riassuntu, avemu sviluppatu un protocolu novu, dolce è verde per a sintesi di benzoxazoli via a furmazione sequenziale di ligami CN è CO in presenza di catalizatore di zirconiu. Sottu à e cundizioni di reazione ottimizzate, sò stati sintetizati 59 benzoxazoli diversi. E cundizioni di reazione sò cumpatibili cù diversi gruppi funziunali, è parechji nuclei bioattivi sò stati sintetizati cù successu, indicendu u so altu putenziale per una successiva funziunalizazione. Dunque, avemu sviluppatu una strategia efficiente, simplice è pratica per a pruduzzione à grande scala di diversi derivati ​​di benzoxazolu da catecoli naturali in cundizioni verdi utilizendu catalizatori à bassu costu.
Tutti i dati ottenuti o analizzati durante questu studiu sò inclusi in questu articulu publicatu è in i so fugliali d'infurmazione supplementari.
Nicolaou, Kansas City. Sintesi organica: l'arte è a scienza di copià molecule biologiche truvate in natura è di creà molecule simili in laburatoriu. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP et al. Sviluppu di novi metudi di sintesi urganica selettiva muderna: ottene molecule funziunalizate cù precisione atomica. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, et al. Chimica verde: Fundazione per un futuru sustenibile. Organicu, Prucessu, Ricerca è Sviluppu 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., et al. Tendenze è opportunità in a sintesi organica: statu di l'indicatori di ricerca mundiali è prugressu in precisione, efficienza è chimica verde. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ è Trost, BM Green sintesi chimica. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. è Ozgen-Ozgakar, S. Sintesi, docking moleculare è valutazione antibatterica di novi derivati ​​di benzoxazolo. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. è Irfan, A. Trasfurmazioni sintetiche è bioscreening di derivati ​​di benzoxazolu: una rivista. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. è Ukarturk, N. Sintesi è relazioni struttura-attività di novi derivati ​​di benzoxazolu polisostituiti antimicrobicamente attivi. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. è Yalcin, I. Sintesi di alcuni derivati ​​di benzoxazolo, benzimidazolo, benzotiazolo è oxazolo(4,5-b)piridina 2,5,6-sostituiti è a so attività inibitoria contr'à a trascrittasi inversa di l'HIV-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. et al. Sintesi di alcuni novi derivati ​​di benzoxazolo è studiu di a so attività anticancerosa. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM, et al. Certi novi derivati ​​di benzoxazolu sò stati sintetizati cum'è agenti anticancerosi, anti-HIV-1 è antibatterichi. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS è Bunch, L. Applicazione di benzoxazoli è oxazolopiridine in a ricerca di chimica medicinale. European Journal of Medicinal Chemistry 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., et al. Un novu chemosensore macrociclicu fluorescente à basa di benzoxazolile per a rilevazione ottica di Zn2+ è Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan et al. Progressi in u studiu di i derivati ​​di benzotiazolu è benzoxazolu in u sviluppu di pesticidi. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. et al. Dui cumplessi di Cu(I) custruiti cù diversi ligandi benzoxazolici N-eterociclichi: sintesi, struttura è proprietà di fluorescenza. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM, è Muldoon, MJ Meccanismu di l'ossidazione catalitica di u stirene da u perossidu d'idrogenu in presenza di cumplessu cationichi di palladiu (II). Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW, è Ishida, H. Resine di benzoxazolo: Una nova classa di polimeri termoindurenti derivati ​​da resine di benzoxazina intelligenti. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. è Maiti, D. Sintesi di 1,3-benzoxazoli funziunalizati C2 via un approcciu di attivazione C-H catalizatu da metalli di transizione. Chimica - Una rivista europea 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., et al. Progressi recenti in u sviluppu di cumposti farmacologicamente attivi chì cuntenenu scheletri di benzoxazole. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK è Yeung, KY. Revisione di brevetti di u statu attuale di sviluppu di a droga benzoxazole. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB, et al. Benzoxazoli sesquiterpenoidi è chinoni sesquiterpenoidi da a spugna marina Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR, è Kakisawa, H. Strutture di i novi antibiotici boxazomicine a, B, è CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND, è Occolowitz, JL Struttura di l'ionoforu cationicu bivalente A23187. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., et al. Tafamidis: un stabilizzatore di transtiretina di prima classe per u trattamentu di a cardiomiopatia amiloide da transtiretina. Annali di Farmacoterapia 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. è Prabakar, K. Streptomyces in cundizioni ambientali estreme: Una fonte putenziale di novi medicinali antimicrobici è anticancerosi? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. è Sasmal, S. Alcaloidi benzoxazolici: presenza, chimica è biologia. Chimica è Biologia di l'Alcaloidi 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., et al. Legame bionicu sottumarinu è rimozione di adesivi à dumanda. Chimica Applicata 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM, è Messersmith, PB Chimica di superficie ispirata da i mitili per rivestimenti multifunzionali. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G., è Wojtczak, A. Ottimizazione di u putenziale redox è di l'attività catalitica di un novu cumplessu di Cu(II) utilizendu O-iminobenzosemiquinone cum'è ligante di almacenamentu di elettroni. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL è Serra, G. U rolu di a dopamina in u mecanismu d'azione di l'antidepressivi. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).